A história do Museu Quinta das Cruzes teve início a 19 de Dezembro de 1946, data da assinatura da Escritura de Doação feita à Junta Geral do Distrito Autónomo do Funchal de toda a colecção de objectos de arte e antiguidades pertencentes a César Filipe Gomes. Neste documento estabelece-se que a referida doação de objectos de arte e antiguidades (mobiliário, cerâmica, ourivesaria, joalharia, miniaturas, gravuras, pinturas, escultura, tapetes, colchas, etc.), é feita com o fim expresso de fazer instalar na Quinta das Cruzes um museu de Arte.
No cumprimento da referida Escritura, a Junta Geral inicia um longo processo de negociações com os então proprietários da Quinta das Cruzes (família Miguéis), que culminaria na expropriação da referida Quinta, tendo a Junta Geral e os proprietários chegado a um acordo quanto à quantia a indemnizar, conforme quitação assinada a 21 de Abril de 1948.
A 29 de Dezembro de 1949 é inaugurada na Quinta das Cruzes a sua primeira Exposição, curiosamente anterior à sua inauguração oficial como Museu. Esta mostra, organizada pela Junta Geral do Distrito Autónomo do Funchal, sob o título Exposição de Gravuras Antigas da Madeira, foi incluída no programa de festas de Fim de Ano e compreendia 156 estampas e 80 gravuras avulsas, dos séculos XVIII e XIX, abarcando uma ampla perspectiva da vida e costumes regionais, organizados numa reconstituição da época, ao longo de seis salas.
A esta iniciativa não é alheia a vinda à Madeira do Dr. Manuel Cayola Zagallo, Conservador do Palácio Nacional da Ajuda e Adjunto do então Museu das Janelas Verdes, que aqui veio proceder ao estudo da instalação do novo Museu da Quinta das Cruzes, apesar da intervenção geral com vista à abertura do Museu apenas ter tido início cerca de 1950.
O eco desta Exposição na vida cultural madeirense foi bastante difundido e aplaudido pela imprensa local, surgindo diversos artigos sobre o notável evento, tomado como uma iniciativa exemplar no domínio da cultura regional. Por sua vez, o público correspondeu às melhores expectativas tendo-se contabilizado cerca de 5 000 visitantes, numa procura nunca antes verificada na Madeira, tendo sido mesmo necessário adiar o encerramento da Exposição.
Finalmente, a 28 de Maio de 1953, é oficialmente aberta ao público a Casa-Museu “César Gomes”. Faziam parte da Comissão organizadora deste Museu, notáveis membros da vida cultural madeirense donde se destacam o Dr. José Leite Monteiro e o Dr. Frederico de Freitas, acompanhados pelo Dr. Ângelo Silva, Padre Eduardo Pereira, Prof. Basto Machado e João Maria Henriques.
Como consequência do movimento cultural iniciado, é inaugurada a 6 de Setembro de 1953, uma mostra do pintor Francisco Maya, que expõe nas salas do recém-criado Museu, algumas das suas obras.

Fotografia da entrega oficial do legado de João Wetzler, em 1966.    
Legado de João Wetzler
(13 de Julho de 1966)
 

Mas, a par de César Filipe Gomes, um outro “mecenas” contribuiu, de forma significativa, para o espólio do Museu Quinta das Cruzes. João Wetzler, nascido em Viena de Áustria, chegou à Ilha da Madeira cerca de 1939 refugiado da II Guerra Mundial. Este comerciante estabeleceu-se no mercado antiquário com alguns dos objectos que comprou em leilões, alguns dos quais adquiridos em Inglaterra, onde no pós Guerra encontrou condições favoráveis de mercado, sendo esta a proveniência de grande número de peças da sua colecção.
Em sinal de reconhecimento à Região, João Wetzler (nome que adoptou após a sua naturalização) legou à Junta Geral do Distrito Autónomo do Funchal a sua colecção de pratas. Mas tal como o primeiro doador desta Instituição, e segundo condições expressas nas suas determinações testamentárias, colocou como condição que a sua Colecção fosse integrada no Museu Quinta das Cruzes. Em 1966, este legado é incorporado, oficialmente, no espólio do Museu.


São estas duas colecções particulares, a de César Filipe Gomes e a de João Wetzler, que constituem a base da criação do Museu Quinta das Cruzes. Por consequência, são também elas que irão determinar a vertente de Casa, que até hoje preside ao discurso museológico e museográfico deste espaço. A estas colecções juntam-se também diversas doações, bem como diversas aquisições, que globalmente enriqueceram um espólio, que se apresenta como um dos mais importantes da Região.
Até ao final da década de 70, o Museu permaneceu como a única instituição museológica de âmbito governamental, facto pelo qual foi depositário de muitas peças doadas e adquiridas que não se enquadravam no âmbito da sua vocação primordial. Foram os casos dos núcleos de Arte Contemporânea e de Etnografia que faziam parte do espólio do Museu Quinta das Cruzes e que, posteriormente, integraram o espólio de dois novos museus: o Museu de Arte Contemporânea (Funchal) e o Museu Etnográfico da Madeira (Ribeira Brava), respectivamente.

O Museu Quinta das Cruzes integra desde 2002 a Rede Portuguesa de Museus.
De acordo com os requisitos de credenciação dos Museus que integram a Rede Portuguesa de Museus, em conformidade com a Lei n.º 47/2004, de 19 de Agosto, que aprova a Lei Quadro dos Museu Portugueses, o Museu Quinta das Cruzes possui os seguintes regulamentos: Regulamento Interno; Plano de Conservação Preventiva; Política de incorporações; Regulamento para a execução, reprodução, empréstimo e aquisição de fotografias e captação de imagens de bens culturais.